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双阳性晚期乳腺癌前线首个全口服免化疗方案(达尔西利+吡咯替尼)

来源:复旦大学肿瘤医院一期临床中心 2022-08-07 15:25:42

HER2和HR双阳性乳腺癌大约占全部乳腺癌的10%~15%,目前标准治疗方案为抗HER2治疗+内分泌治疗+化疗。为了克服HER2和HR双阳性乳腺癌治疗耐药,需要进一步探索替代疗法。临床前研究表明,CDK 4/6抑制剂可以逆转抗HER2治疗耐药[1],monarcHER研究表明CDK 4/6抑制剂阿贝西利曲妥珠单抗+氟维司群对难治型HER2和HR双阳性晚期乳腺癌患者有效且可耐受[2],提示CDK 4/6抑制剂可成为HER2和HR双阳性乳腺癌的治疗策略。

  达尔西利是首个中国原创的CDK 4/6抑制剂,已于2021年12月31日获批用于HR阳性且HER2阴性复发或晚期乳腺癌。临床前研究表明达尔西利对HER2和ER双阳性乳腺癌细胞系可克服抗HER2及内分泌治疗耐药[3],与吡咯替尼存在协同抗肿瘤作用[4]。2021年5月28日,美国临床肿瘤学会第57届年会首次公布达尔西利+吡咯替尼+来曲唑一或二线治疗HER2和HR双阳性晚期乳腺癌的LORDSHIPS研究数据,初步结果表明,三药联合具有良好的耐受性和安全性。bzV帝国网站管理系统

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  2022年3月7日,瑞士《肿瘤学前沿》正式发表复旦大学附属肿瘤医院张剑、孟艳春、王碧芸、王磊苹、曹君、陶中华、李婷、胡夕春、恒瑞医药姚文青等学者的LORDSHIPS研究结果,报告了达尔西利+吡咯替尼+来曲唑的耐受性、安全性、初步疗效及药物代谢动力学。bzV帝国网站管理系统

  该单中心一期临床研究于2019年2月~2020年6月从复旦大学附属肿瘤医院入组HER2和HR双阳性晚期乳腺癌既往≤一线治疗女性患者15例,其中66.7%既往接受过曲妥珠单抗治疗、73.3%既往接受过内分泌治疗。入组受试者接受达尔西利+吡咯替尼+来曲唑三药治疗,剂量按“3+3”规则进行探索:bzV帝国网站管理系统

  • Level/I(5例)每天口服达尔西利125毫克+吡咯替尼400毫克+来曲唑2.5毫克bzV帝国网站管理系统

  • Level/L1(6例)每天口服达尔西利100毫克+吡咯替尼400毫克+来曲唑2.5毫克bzV帝国网站管理系统

  • Level/L2(4例)每天口服达尔西利125毫克+吡咯替尼320毫克+来曲唑2.5毫克bzV帝国网站管理系统

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  结果表明,受试者对三药联合的耐受性良好,出现3例剂量限制性毒性,均为3级口腔黏膜炎。其中Level/I发生2例,Level/L1发生1例,Level/L2无剂量限制性毒性发生,因此Level/L2(每天口服达尔西利125毫克+吡咯替尼320毫克+来曲唑2.5毫克)为二期临床研究推荐剂量。bzV帝国网站管理系统

  主要的3~4级治疗相关不良事件及其发生率:bzV帝国网站管理系统

  • 中性粒细胞计数降低:46.7%(3~4级,4级1例)bzV帝国网站管理系统

  • 白细胞计数降低:40.0%(均为3级)bzV帝国网站管理系统

  • 口腔黏膜炎:26.7%(均为3级)bzV帝国网站管理系统

  • 腹泻:20.0%(均为3级)bzV帝国网站管理系统

  中位随访11.4个月(范围1.8~24.3个月)时,14例受试者(93.3%)肿瘤缩小。bzV帝国网站管理系统

  对于全部15例受试者:bzV帝国网站管理系统

  • 确认客观缓解率:66.7%(95%置信区间:38.4%~88.2%)bzV帝国网站管理系统

  • 中位无进展生存:11.3个月(95%置信区间:5.3~未达终点)bzV帝国网站管理系统

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  根据抗HER2治疗线数进行亚组分析:bzV帝国网站管理系统

  抗HER2一线:bzV帝国网站管理系统

  • 确认客观缓解率:85.7%(6/7)bzV帝国网站管理系统

  • 中位无进展生存:未达终点bzV帝国网站管理系统

  抗HER2二线:bzV帝国网站管理系统

  • 确认客观缓解率:50%(4/8)bzV帝国网站管理系统

  • 中位无进展生存:10.9个月(95%置信区间:1.8~13.7个月)bzV帝国网站管理系统

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  因此,该单中心一期临床研究结果初步表明,达尔西利+吡咯替尼+来曲唑三联用药为HER2和HR双阳性晚期乳腺癌患者提供一种安全有效的全口服免化疗的治疗选择。剂量扩展达尔西利+吡咯替尼+来曲唑或氟维司群内分泌治疗的多中心二期临床研究PLEASURABLE正在进行中。bzV帝国网站管理系统

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PLEASURABLE (NCT03772353): Pyrotinib, Dalpiciclib (SHR6390) and Endocrine Therapy in Subjects With Dual-receptor Positive (ER+/HER2+) Advanced Breast Cancer: a Multi-center Phase Ib/II Study
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复旦大学肿瘤医院一期临床中心bzV帝国网站管理系统
本科室的临床信息发布bzV帝国网站管理系统
公众号

参考文献bzV帝国网站管理系统

  1. Goel S, Wang Q, Watt AC, et al. Overcoming Therapeutic Resistance in HER2-Positive Breast Cancers with CDK4/6 Inhibitors. Cancer Cell. 2016;29(3):255-269.bzV帝国网站管理系统

  2. Tolaney SM, Wardley AM, Zambelli S, et al. Abemaciclib plus tRAStuzumab with or without fulvestrant versus tRAStuzumab plus standard-of-care chemotherapy in women with hormone receptor-positive, HER2-positive advanced breast cancer (monarcHER): a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020 Jun;21(6):763-775.bzV帝国网站管理系统

  3. Long F, He Y, Fu H, et al. Preclinical characterization of SHR6390, a novel CDK 4/6 inhibitor, in vitro and in human tumor xenograft models. Cancer Sci. 2019;110(4):1420-1430.bzV帝国网站管理系统

  4. Wang Y, Yuan X, Li J, et al. The Synergistic Effects of SHR6390 Combined With Pyrotinib on HER2+/HR+ Breast Cancer. Front Cell Dev Biol. 2021;9:785796.bzV帝国网站管理系统